C4 jest składnikiem systemu dopełniacza i pełni podstawową rolę w reakcji zapalnej oraz funkcjonowaniu systemu odpornościowego. C4 jest wytwarzany w wątrobie i stąd też obniżona aktywność dopełniacza kojarzona jest z ciężką niewydolnością wątroby. Niedobory C4 objawiają się powtarzającymi się infekcjami gronkowcowymi i paciorkowcowymi oraz złożonymi schorzeniami odpornościowymi, takimi jak kłębuszkowe zapalenie nerek, układowe zapalenie naczyń i zapalenie wsierdzia. Dziedziczne lub nabyte niedobory inhibitora C1q prowadzą do obniżonych poziomów C4 w surowicy, kojarzonych z nabytym obrzękiem naczynioruchowym.

Nabyte braki C3 i C4  mogą być skutkiem wyczerpania komplementu w wyniku chorób związanych z kompleksami immunologicznymi, autoimmunizacyjnych,  tocznia  układowego, zapalenia kłębuszków nerkowych, zapalenia naczyń, krioglobulinemii,  posocznicy, gośćca i ostrych chorób wątroby.  Istnieją również niedobory uwarunkowane genetycznie. U niektórych chorych po przebytym zapaleniu kłębuszków nerkowych może nastąpić przejściowy spadek stężenia C3 przy prawidłowym poziomie C4,  spowodowany  pojawieniem  się autoprzeciwciał  anty-C3. Stan taki może być długotrwały w przypadku niektórych chorych na toczeń układowy.

Niskie stężenia (dla wszystkich składowych dopełniacza) obserwuje się także przy nieprawidłowym i zbyt długim przechowywaniu próbek.